上世纪90年代,William G. Kaelin Jr. 和Gregg L. Semenza性地发现让人们理解了细胞在水平上感受氧气的基本原理。他们主要是通过对细胞内蛋白低氧因子水平调节机制的深入研究,最终发现了细胞感受氧气的基础。
低氧因子是低氧相关基因的因子,能促进各种应对低氧的基因表达,在肿瘤发生、血管增殖、无氧代谢等细胞基本代谢调节中的核心事件。最早研究就发现,低氧条件下,许多细胞内低氧因子水平增加。随后研究证明,低氧导致这种蛋白增加的原因并不是通过促进基因表达,而是减少蛋白分解的速度。
低氧因子在细胞内被泛素化后,经过蛋白酶水解。低氧因子泛素化的条件是需要脯氨酸羟化,脯氨酸羟化需要脯氨酸羟化酶,羟化本质上是氧化,脯氨酸羟化酶需要氧气作为底物,缺乏氧气脯氨酸羟化酶就无法发挥作用,导致低氧因子泛素化水解的失效,结果是这种蛋白在细胞内积聚。这些研究证明,脯氨酸羟化酶就是细胞内氧气的感受器。
他们的研究让我们理解细胞是如何感受氧气这种至关重要的物质,具有重要的价值。最近Kaelin教授在《自然》撰文Publish houses ofbrick, not mansions of straw,呼吁抵制学术浮躁,多给科学大厦添砖塔,少做弄一些稻草样论文。
Kaelin教授文章第一句就说,他非常担心生物医学研究太马虎。许多研究结果只能在非常狭窄条件下作出来,甚至无法被重复。导致这种问题的原因很多,但他认为很难确定。生物医学领域最近几十年呈现出快速发展的趋势,大量研究数据和声称不断涌现出来,研究人员被困在这种数据和声称的漩涡中,好像慢慢变热的水煮青蛙那样,慢慢地被这种科研文化影响和习惯。学术论文的目标不是为确认特定结论,而是为了制造更广泛更多声称。这种论文的只是增加了许多稻草建筑,而不是砖瓦房。生物医学研究论文越写越长,研究方法越来越花哨,研究结论越来越多,但明确的结论相对减少。
2016年拉斯克基础医学被William Kaelin、Peter Ratcliffe和Gregg Semenza三位分享,以励他们在发现动物细胞感受和适应氧气水平改变的机制,氧气感受信号系统在许多生理和病理过程中发挥关键作用。Kaelin教授回顾了自己获的研究论文的情况,这些论文都是10年前发表,大多数都可以被看作古怪quaint、初步的研究结果,按照现在的论文发表标准几乎无法发表。他们发现一种肿瘤蛋白(VHL)是氧气信号必须的,这样的研究结果放在现在可能会被缺乏清楚机制和动物实验(O. Iliopoulos et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 93,10595–10599; 1996)。另外一个研究是发现这个VHL蛋白的主要目标受到氧气依赖修饰,这个论文则遭受几乎被《科学》拒稿的结局,因为研究还没有找到具体那种酶负责这种修饰过程(M. Ivan et al. Science 292, 464–468; 2001)。幸运的是,《科学》的一个实验编辑发话,认为发表该论文对推动其它研究小组寻找这种酶有作用。但是这样的情况现在越来越不普遍。
是什么导致今天的研究声称膨胀(claims inflation)?一个因素是资助机构过于强调学术影响力和(我们可能认为,学术影响力和应用常正确的)。另外一个因素是,技术进步让数据收集变的越来越容易,这些数据可以用网络附件方式。两种因素鼓励评论员和编辑向人提出额外实验要求,以增加结论的可靠性和论文的影响力。一般来说,支持结论的实验数据越多越容易被接受。这容易导致哪些更符合预期的研究结果更容易被接受。更让人担心的是,当经费规模相对紧张时,基金评审员会对有风险项目大开杀戒。
最近一段时间,论文图1放一个有趣的观察描述,导致一系列鲁棒性实验的研究模式。Kaelin教授博士后期间,一篇论文只需要测定两种蛋白质能结合在一起,然后用活细胞实验证明这种结合也同样出现在细胞内。今天的论文如果要支持这种断言,必须有一两个描述性实验放在图1(或许还需要一些补充材料放在附件中),论文的其余部分将描述工作跨越于不同学科,从生物学到功能行为学,甚至需要和临床疾病联系起来,这样才能显示出研究的广度和临床意义。
不幸的是,这种研究广度的追求经常会以深度为代价。任何技术和方法都存在局限性,为了获得一个明确的结论,生物医学研究需要采用不同角度的技术反复进行研究。例如为了研究某个在某种疾病中的功能,我们需要蛋白定量研究,也需要基因表达的数据和形态学分布定位信息。当前研究论文往往有多个声称,每个声称的都比较单薄,这样会让研究论文变得虚胖但不踏实。
跨度大声称多也给同行评议系统带来困难。虽然Kaelin教授是个湖,而且也在不同领域有研究经历,但是也经常遇到不熟悉的论文。如果这种趋势继续发展,将非常难找到合格的评论员。编辑采用具有互补学术背景的学者评审一篇论文可以满足需要,但是这会给评审带来比较大的难度。对论文附件的审查,评审员也一般不够重视。
另外一个不良后果是导致学术交流延迟和职业训练难度增大。没有回答的问题和没有解释的结果经常被认为差的研究,很难被接受发表。这会导致一些坏习惯的发生,例如为发表论文挑数据的行为。我们必须鼓励哪些诚实表达研究局限和矛盾结果的研究论文。
知识缺乏才是临床真正的瓶颈。我们应该停止告诉基础科学家,尤其是科研新手,研究工作价值在于可应用性。我们必须回到更仔细检查研究论文原创性、实验设计和数据质量的经典轨道上来。采取更谨慎的态度预测影响力,真正的科学和应用价值只能等待未来的评价。一些有性意义的学术发现如性内切酶、酵母细胞循环突变体和CRISPR-Cas9曾经被认为只是意外结果。我们应该更加重视研究工作本身的质量,以及是否能带来更多发现,不要过于在意具体论文发表在什么上。
评审论文最重要的是看研究结论是否正确,而不要对重要性过于看重。真正的科学大厦是用具体可靠的一砖一瓦建筑起来的,而不是用华丽但不坚固的稻草。
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